يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر الشخص لتطوير الجين TREAM 2
لاعب رئيسي في مرض الزهايمر، الطفرات في الجين TREM2 يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر الشخص لتطوير المرض. في المراحل المبكرة من المرض، يمكن للمتغيرات TREM2 عالية المخاطر تمايل قدرة الجهاز المناعي على حماية الدماغ من بيتا اميلويد، وهو البروتين الرئيسي المرتبطة الزهايمر.
لاعب رئيسي في مرض الزهايمر، الطفرات في الجين TREM2 يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر الشخص لتطوير المرض. في المراحل المبكرة من المرض، يمكن للمتغيرات TREM2 عالية المخاطر تمايل قدرة الجهاز المناعي على حماية الدماغ من بيتا اميلويد، وهو البروتين الرئيسي المرتبطة الزهايمر.
في وقت لاحق من هذا المرض، عندما ينقط الدماغ مع التشابك السامة لبروتين الزهايمر آخر المعروف باسم تاو، ويبدو أن عدم وجود البروتين TREM2 لحماية الدماغ من التلف. الفئران دون TREM2 تعاني أقل بكثير تلف الدماغ من تلك مع ذلك.
النتائج يمكن أن تجعل استهداف البروتين TREM2 كوسيلة لمنع أو علاج مرض الاعصاب المدمرة أكثر تعقيدا قليلا، وتشير إلى أن الأطباء قد ترغب في تفعيل TREM2 في وقت مبكر من هذا المرض وحشا في وقت لاحق.
يقول المؤلف الرئيسي ديفيد هولتزمان، أستاذ ورئيس قسم الأعصاب في جامعة واشنطن في سانت لويس: "لقد حاول الناس في حقل الزهايمر بالفعل تطوير طرق لاستهداف TREM2". "الآن لدينا هذه البيانات، والسؤال هو:" ماذا واحد حقا تريد أن تفعل؟ تحفيز أو تثبيط ذلك؟ "
التشابك السامة
اللوحات بيتا اميلويد تبدأ تشكيل في أدمغة مرضى الزهايمر سنوات قبل الأعراض المميزة لفقدان الذاكرة والارتباك تظهر. ويبدو أن اللويحات نفسها تؤدي إلى الحد الأدنى من الضرر - فإن العديد من كبار السن لا يزالون حادا عقليا على الرغم من لويحات وفيرة، ولكن وجودهم يثير خطر تطوير التشابك تاو، المحرك الحقيقي للتدمير. يبدأ الدماغ في الموت على وجه التحديد في المناطق التي توجد فيها تشابك تاو.
"قد ترغب في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في وقت مبكر، عندما يكون الناس مجرد بداية لجمع اميلويد".
في الدماغ، يتم العثور على TREM2 البروتين فقط على الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة. وقد أظهرت هولتزمان وزملاؤه أنه عندما غائبة TREM2، لا يمكن للخلايا المناعية توليد الطاقة التي يحتاجونها للحد من انتشار لويحات بيتا اميلويد.
مع العلم أن تاو أيضا يلعب دورا رئيسيا في تطوير مرض الزهايمر، قرر الباحثون التحقيق في تأثير TREM2 على تاو.
تحول الباحثون إلى الفئران المعدلة وراثيا التي تحمل شكل متحولة من تاو الإنسان عرضة لتشكيل التشابك السامة. أنها التقطت الجين TREM2 في بعض الفئران بحيث جميع الفئران وضعت تاو التشابك ولكن فقط بعض منهم أيضا البروتين TREM2 في الخلايا الدبقية الصغيرة.
في 9 أشهر من العمر، أدمغة الفئران مع تشابك تاو و TREM2 قد تقلصت بشكل واضح، وخاصة في المناطق الهامة للذاكرة. كان هناك أقل بكثير الضرر في الفئران دون TREM2.
جهاز المناعة
لمفاجأة، اكتشف الباحثون أنه لم يكن هناك فرق كبير في كمية تاو التشابك في مجموعتين من الفئران. بدلا من ذلك، يبدو الفرق الرئيسي في الكيفية التي استجابت الخلايا المناعية لها التشابك تاو. كانت الخلايا الدبقية الصغيرة في الفئران مع TREM2 نشطة، والإفراج عن المركبات التي في بعض الظروف تساعد على مكافحة المرض، ولكن في هذه الحالة أصيب في المقام الأول وقتل الخلايا العصبية القريبة. كانت الخلايا الدبقية الصغيرة في الفئران دون TREM2 أقل نشاطا بكثير، وكانت الخلايا العصبية الخاصة بهم بعيدا نسبيا.
"بمجرد أن بدأنا نرى الفرق في تفعيل الخلايا الدبقية الصغيرة، بدأنا نفهم أن هذا الضرر لا علاقة لها تاو التجميع بالضرورة، ولكن مع استجابة جهاز المناعة للتجميع"، ويقول طالب الدراسات العليا شيريل لينز، المؤلف الأول.
وتشير النتائج إلى أن نفس الخلايا المناعية يمكن أن تشارك في كل من حماية ضد وتعزيز الضرر العصبي في مرض الزهايمر.
تزود بالوقود الخلايا المناعية لمحاربة لويحات الزهايمر؟
يقول هولتزمان: "يبدو أن التنشيط الصخري قد يكون له أدوار مختلفة جدا في أوضاع مختلفة. "يبدو أميلويد انطلقت المرض. تحتاج هذه التغييرات المتعلقة اميلويد حتى الحصول على المرض في المقام الأول. ربما هذا هو السبب عندما يكون لديك وظيفة أقل TREM2، وبالتالي وظيفة ميكروغليال-كنت في خطر أكبر من تطوير مرض الزهايمر. أقل وظيفة TREM2 تفاقم الاصابة المرتبطة اميلويد. ولكن بعد تقدم المرض بمجرد البدء في الحصول على تاو التجميع، يبدو أن الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها تصبح ضارة. "
لغز أكثر صرامة
لسنوات، وقد حاول الأطباء لمنع أو علاج مرض الزهايمر عن طريق استهداف لويحات اميلويد أو تاو التشابك، ولكن لم يتم إثبات أي علاج حتى الآن فعالة. عندما تم تحديد TREM2 كعامل خطر رئيسي قبل أربع سنوات، استولى العلماء على ذلك كطريقة جديدة للتفكير في ومعالجة المرض.
وتشير هذه النتائج إلى أن محاولة علاج مرض الزهايمر من خلال استهداف وظيفة TREM2 وتفعيل الخلايا الدبقية قد تكون مشكلة شائكة من أي شخص كان يشتبه.
يقول هولتزمان: "قد ترغب في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في وقت مبكر، عندما يبدأ الناس في جمع الأميلويد". "إذا كان لديهم بالفعل أعراض، ثم انهم في وقت لاحق في عملية المرض، لذلك ربما كنت ترغب في قمع الخلايا الدبقية الصغيرة. ومع ذلك، فإن هذه الأفكار تحتاج إلى أن يتم اختبارها بدقة في النماذج الحيوانية قبل أن نبدأ الحديث عن أخذها إلى الناس ".
يمكن أن يكتشف فحص الدم إشارة مبكرة لمرض الزهايمر
نشر الباحثون عملهم في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم .
معهد وطني للشيخوخة من المعاهد الوطنية للصحة (نيه) منحة؛ مؤسسة جيب؛ مؤسسة علاج المانحين؛ ودعم صندوق علاج الزهايمر هذه الدراسة. أجرى مركز جامعة واشنطن للتصوير الخلوي (ووتشي) الصور المناعي مع الباحثين.
المصدر: جامعة واشنطن في سانت لويس
لا يوجد تعليقات
أضف تعليق